β-Faltblattbrecher auf der Basis trimerer Aminopyrazole:

Ein ganz anderer Weg zur nichtkovalenten Beeinflussung von aggregationsfreudigen Proteinen ist die molekulare Erkennung des Peptidrückgrats. Nur im β-Faltblatt zeigen alle NH und C=O-Gruppen der Hauptkette nach oben bzw. unten, und können daher von komplementären Rezeptormolekülen im Sinne eines DAD-Musters von Wasserstoffbrücken gebunden werden. Wir haben vor einigen Jahren ein neues Bindungsmotiv zur effizienten Verkappung von β-Faltblättern eingeführt und konnten zeigen, dass bereits die Leitstruktur der trimeren 3-Aminopyrazol-5-carbonsäuren in der Lage ist, Aβ-Fibrillen aufzulösen und in nichttoxische Aggregate zu überführen.

Kovalente Verknüpfung mit Phage-Display selektierten Dodecapeptiden (D. Willbold) ergab neue Hybridverbindungen mit β-sheet selector und β-sheet breaker-Eigenschaften, die synergistisch unerwartete neue Eigenschaften aufwiesen: so wurde in Zellkultur die Entstehung der extrem neuroxischen Oligomere vollständig unterdrückt und die Schädigung der Nervenpotentiale aufgehoben.

Neue Entwicklungen sind Hybridverbindungen aus trimerem Aminopyrazol und scFv-Antikörpern, mit Spezifität für den ungefalteten N-Terminus (Aβ1-8) bzw. mit kameliden Antikörpern (C. Korth, Neurologie Düsseldorf), die bevorzugt an Aβ-Oligomere binden. Alle diese neuen Hybridverbindungen sollen helfen, die Fehlfaltung von Alzheimer- und verwandten Peptiden besser zu verstehen und Eingriffsmöglichkeiten zu schaffen, die zur Frühdiagnostik und Therapie weiterentwickelt werden können.

Literatur

• Interactions of Small Protected Peptides with Aminopyrazole Derivatives: The Efficiency of capping a b-Sheet Model in the Gas Phase. H. Fricke, A. Gerlach, C. Unterberg, M. Wehner, T. Schrader, M. Gerhards, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 900-904.

• Gesteigerte Wirksamkeit durch Synergismus: Verknüpfung unabhängiger Wirkstoffklassen zu Hybridsubstanzen. A. Müller-Schiffmann, J. März, A. Andrjevna, R. Rönicke, D. Bartnik, O. Brener, J. Muyrers, A. Horn, K. Gottmann, K. Reymann, S. A. Funke, L. Nagel-Steger, C. Moriscot, G. Schoehn, H. Sticht, D. Willbold, T. Schrader, C. Korth. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 8925–8928.

• Rational Design of ß-Sheet Ligands against Aß42-induced toxicity. K. Hochdörffer, J. März-Berberich, L. Nagel-Steger, M. Epple, W. Meyer-Zaika, A.H.C. Horn, H. Sticht, S. Sinha, G. Bitan, T. Schrader, J. Am. Chem. Soc.2011, 133, 4348-4358.