Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung

Genetische Ursachen der Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

Prof. Johannes Hebebrand, Dr. Anke Hinney, Dr. med. Benno G. Schimmelmann, Dr. Carla Vogel, Susann Friedel, Timo Müller, Jitka Andrä, Sieglinde Düerkop, Beate Kirschbaum, Dr. phil. Martin Knollmann, Maria Daubermann

Hintergrundinformationen

Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine häufige Kinder- und jugendpsychiatrische Störung, die durch motorische Unruhe (Hyperaktivität), Unkonzentriertheit, erhöhte Ablenkbarkeit und Impulsivität gekennzeichnet ist. Ungefähr 3-7% aller Kinder sind davon betroffen. Erbliche Faktoren sind für die Entstehung der Störung sehr relevant. So ist die Störung zu 60-80% erblich, hingegen nur zu 20-40% umweltbedingt.
Im molekulargenetischen Labor werden die genetischen Ursachen des ADHS erforscht. Die Forschergruppe arbeitetet Hand in Hand mit den Ärzten und Psychologen der Ambulanz, die die Patienten zu klinischen Fragestellungen untersuchen. Die Familien werden im Falle des Vorliegens einer ADHS bei dem vorgestellten Kind um ihre Teilnahme an der Studie gebeten. Sie willigen schriftlich in die Untersuchung ein.
Ziel der molekulargenetischen Studien ist es, Veränderungen der Erbanlagen (Gene) zu identifizieren, die sich auf Aufmerksamkeit und Aktivität auswirken. Die Identifizierung solcher Mutationen kann helfen, der Stigmatisierung von Patienten mit ADHS entgegenzuwirken, die unterschiedliche Wirkungsweise von Medikamenten zur Behandlung des ADHS besser zu verstehen und in Zukunft vielleicht bessere Medikamente zu entwickeln. Auch gewinnt man durch diese Forschung Einblicke in Regelkreise des Gehirns, die für Aktivität, Aufmerksamkeit und Impulsivität wichtig sind.

Vorgehensweise

Die Forscher untersuchen die Ausprägung (Allele) der Erbanlagen (Gene) von Patienten mit ADHS und deren Familien. Ziel dieser Untersuchungen ist es, Veränderungen der Erbsubstanz (DNA) zu finden, die in betroffenen Familien häufiger vorkommen als in der Normalbevölkerung und die überzufällig häufig von den Eltern an betroffene Kinder weitervererbt werden.
Bei den Untersuchungen unterscheidet man zwei Arten von Studien:

Beim Kandidatengenansatz werden Genvarianten (Polymorphismen) in solchen Genen analysiert, die aufgrund biochemischer, physiologischer, pharmakologischer und/oder genetischer Hinweise als relevant für ADHS erscheinen.
 
In neueren Studien untersucht man nicht mehr einzelne Gene, sondern bestimmt in einem einzigen Untersuchungsschritt bis zu 1.000.000 Polymorphismen pro Person. Diese Studien werden genomweite Assoziationsstudien (GWA) genannt. Mit Hilfe solcher GWAs können auch solche Gene identifiziert werden, die nur zu einer schwach ausgeprägten Prädisposition zur Entwicklung einer ADHS führen.

Relevante Ergebnisse

Verschiedene Untersuchungen weisen darauf hin, dass der Dopaminstoffwechsel und möglicherweise auch die Funktion des Dopamintransporters bei Patienten mit ADHS verändert sind. Methylphenidat, der bei ADHS am häufigsten verschriebene Wirkstoff, bindet an den Dopamintransporter und blockiert ihn; der Dopamintransporter sorgt dafür, dass das von einer Nervenzelle ausgeschüttetes Dopamin wieder in die Zelle zurück geschleust werden kann. Beim Dopamintransporter-Gen handelt es sich folglich um ein klassisches Kandidatengen für die ADHS. 
Um festzustellen, ob das Dopamintransportergen (DAT1) an der Entstehung des ADHS beteiligt ist, wurden 30 Polymorphismen bei 329 Familien, in denen mindestens ein Kind von ADHS betroffen war, untersucht. Es konnte eine Kombination von drei Polymorphismen im DAT1 ermittelt werden, die eng mit ADHS verbunden sind. Anhand statistischer Analysen konnte gezeigt werden, dass Personen, die diese Kombination in beiden Kopien des Gens besitzen, ein 2,5-fach erhöhtes Risiko haben, von ADHS betroffen zu sein. Bei Personen, die diese Variante nur einmal besitzen, ist das Risiko noch knapp 2-fach erhöht. Das heißt natürlich nicht, dass jeder, der diese genetischen Varianten trägt, automatisch ADHS bekommt. Man findet diese Variantenkombination bei circa 70% aller betroffenen Patienten, aber auch bei Gesunden kommen diese Veränderungen häufig vor. Man geht heute davon aus, dass mehrere Varianten verschiedener Gene zusammenwirken müssen, damit ADHS entsteht.

Implikationen und Ausblick

Vorerst ist die Untersuchung des identifizierten Haplotyps für diagnostische Zwecke nicht sinnvoll. Es konnte bislang nicht gezeigt werden, dass eine der drei Varianten (bzw. ihre Kombination) die Funktionsweise des DAT1-Gens beeinflusst. Weitere Studien werden zeigen, ob die Varianten selbst an der Ätiologie des ADHS beteiligt sind oder ob sie einen Hinweis liefern auf die Region, in der die – bislang unentdeckte- funktionelle relevante Variante lokalisiert ist. Langfristig wäre die Hoffnung für Betroffene und behandelnde Ärzte und Therapeuten, dass anhand von Genvarianten ein oder mehrere ADHS-Subtypen klassifiziert werden können, die dann möglicherweise von unterschiedlichen Therapien profitieren würden. So könnte beispielsweise die Varianten des Dopamintransporter-Gens zu einem unterschiedlich guten Ansprechen auf Methylphenidat führen.

Kooperation

National:
Prof. Beate Herpertz-Dahlmann, Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie- und –psychotherapie, Universitätsklinikum Aachen
Prof. Kerstin Konrad, Klinische Neuropsychologie des Kindes- und Jugendalters, Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie- und –psychotherapie, Universitätsklinikum Aachen
Prof. Andreas Warnke, PD Dr. Susanne Walitza, Dr. Marcel Romanos, Dr. Tobias Renner, Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Würzburg; Würzburg
Prof. Gerd Lehmkuhl, Dr. Judith Sinzig, Klinik und Poliklinik des Kindes- und Jugendalters der Universität zu Köln, Köln
PD Dr. Christine Freitag, Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar
Prof. Jobst Meyer, Abteilung für Verhaltensgenetik, Universität Trier, Trier

International:
Prof. Jan Buitelaar, Dr. Barbara Franke, University Medical Center St Radboud, Nijmegen, Niederlande
Prof. Anita Thapar, Professor of Child and Adolescent Psychiatry, University of Wales College of Medicine, Cardiff, GB
Prof. Susan Smalley, Rapid Raplication Group (RRG), Genetics Clinic at UCLA and the Tuberous Sclerosis clinic, UCLA Neuropsychiatric Institute, Los Angeles, California, USA
Prof. Steve Faraone, Child and Adolescent Psychiatry Research, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, USA

Publikationen

• Friedel S, Saar K, Sauer S, Dempfle A, Walitza S, Renner T, Romanos M, Freitag C, Seitz C, Palmason H, Scherag A, Windemuth-Kieselbach C, Schimmelmann BG, Wewetzer C, Meyer J, Warnke A, Lesch KP, Reinhardt R, Herpertz-Dahlmann B, Linder M, Hinney A, Remschmidt H, Schäfer H, Konrad K, Hübner N, Hebebrand J. Association and linkage of allelic variants of the dopamine transporter gene in ADHD. Mol Psychiatry. 2007;12(10):923-33.
• Schimmelmann BG, Friedel S, Dempfle A, Warnke A, Lesch KP, Walitza S, Renner TJ, Romanos M, Herpertz-Dahlmann B, Linder M, Schäfer H, Seitz C, Palmason H, Freitag C, Meyer J, Konrad K, Hinney A, Hebebrand J.  No evidence for preferential transmission of common valine allele of the Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene (BDNF) in ADHD. J Neural Transm. 2007;114(4):523-6.
• Schimmelmann BG, Friedel S, Christiansen H, Dempfle A, Hinney A, Hebebrand J.  [Genetic findings in Attention-Deficit and Hyperactivity Disorder (ADHD)] Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother. 2006;34(6):425-33. Review. German.
• Hebebrand J, Dempfle A, Saar K, Thiele H, Herpertz-Dahlmann B, Linder M, Kiefl H, Remschmidt H, Hemminger U, Warnke A, Knölker U, Heiser P, Friedel S, Hinney A,
  Schäfer H, Nürnberg P, Konrad K. A genome-wide scan for attention-deficit/hyperactivity disorder in 155 German sib-pairs. Mol Psychiatry. 2006;11(2):196-205.
• Heiser P, Friedel S, Dempfle A, Konrad K, Smidt J, Grabarkiewicz J, Herpertz-Dahlmann B, Remschmidt H, Hebebrand J. Molecular genetic aspects of attention-deficit/hyperactivity disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2004;28(6):625-41. Review.