Klinische Studien
Klinische Studien
Klinische Studie = Klinische Prüfung (§ 4 Abs. 23 AMG)
„Jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen.“
Arten klinischer Studien
Meist werden klinische Studien durchgeführt, um eine neue potentielle Therapie für eine Erkrankung auf dem Arzneimittelmarkt zuzulassen.
Die Durchführung von klinischen Prüfungen nach den §§ 40 ff. Arzneimittelgesetz (AMG) ist Voraussetzung für die Entwicklung, Zulassung und Überwachung neuer Arzneimittel. Dies gilt seit der 4. MPG - Novelle auch für die Hersteller von Medizinprodukten (z.B. Implantate, OP-Material, aber auch Labordiagnostika), die sich seither auch mit den Verträgen rund um klinische Prüfungen nach den §§ 19 ff. Medizinproduktegesetz (MPG) auseinandersetzen.
Um klinische Studien nach AMG und/oder MPG durchführen zu können, müssen Ärztinnen und Ärzte, aber auch das sonstige Studienpersonal (Studienkoordinator, Studienschwester) regelmäßig an Kursen teilnehmen, die die Grundlagen des AMG, MPG und ICH-GCP vermitteln bzw. auffrischen.
Phasen klinischer Studien
Klinische Studien werden in mehrere Phasen (Präklinik und Phasen I bis IV) unterteilt, die nacheinander ablaufen:
Präklinische Phase (Untersuchungen an Zellkulturen oder Tiermodellen)
In dieser Phase werden mögliche Substanzen daraufhin getestet, ob sie für die Arzneimittelentwicklung in Frage kommen. Die Prüfsubstanzen (Wirkstoffe) werden charakterisiert (z.B.: An welche zellulären Strukturen/ Moleküle binden sie? Gibt es in der synthetisierten Substanz Verunreinigungen?)
In Tiermodellen wird getestet, ob die Substanz neben den gewünschten Effekten auch unerwünschte Wirkungen hat: Gibt es Effekte auf die Funktion von Organen? Wenn es toxische Wirkungen gibt – beschränken sie sich auf einzelne Organe? Ist die Substanz dosisabhängig toxisch? Gibt es Hinweise auf Reprotoxikologie?
Es wird untersucht, wie und wie schnell die Substanz im Körper abgebaut und ausgeschieden wird (Wirkstoffmetabolismus, Biodistribution; Metabolische Profile in versch. Tier-Spezies; Wirkstoff-Eliminierung; Halbwertszeit; Wirkstoffverteilung; Bioverfügbarkeit)
Phase I (Test des Präparats an geringer Anzahl von Teilnehmern, meist 6–10 gesunde Probanden)
Da sich die Ergebnisse aus Zellkulturen und Tiermodellen nicht ohne Weiteres auf den Menschen übertragen lassen, sind Phase-I-Studien darauf ausgelegt, dass Forscher und Ärzte nachvollziehen können, welche Wirkungen ein Prüfpräparat beim Menschen hat. Ziel ist es, zu untersuchen, was in Bezug auf Sicherheit und Verträglichkeit mit dem Prüfpräparat im Körper passiert, nachdem es oral, als Injektion oder Infusion verabreicht wurde. Die Probanden werden auf das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen beobachtet, die eventuell bei ihnen auftreten können.
In Ausnahmefällen können anstelle von gesunden Probanden auch schwerkranke Patienten, denen keine weiteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, an Phase I-Studien teilnehmen.
Phase II (Test des Prüfpräparats an größeren Gruppen von Teilnehmern, meist zwischen 20 und 300 Patienten)
Phase-II-Studien dienen dazu, erste Bewertungen der Sicherheit und Wirksamkeit eines Prüfpräparats bei Patienten vorzunehmen, und werden oft eingesetzt, um festzustellen, ob unterschiedliche Dosierungen der Behandlung unterschiedliche Wirkungen hervorrufen. Den Patienten werden verschiedene Dosierungen des Medikaments verabreicht, und sie werden intensiv beobachtet, um die Wirkungen zu vergleichen und das sicherste und wirksamste Therapieschema zu bestimmen. In vielen Fällen werden mehrere Phase-II-Studien durchgeführt, um das Prüfpräparat in unterschiedlichen Patientenpopulationen oder Indikationen zu prüfen.
Die Phase II-Studien lassen sich noch weiter unterteilen:
Phase IIa „Proof of Concept“: Überprüfung des Therapiekonzepts
Phase IIb „Dose Finding“: Ermittlung der besten Dosierung des Prüfpräparats
Phase III (Test des Prüfpräparats an großen Patientengruppen, 300 bis 3000 und mehr Patienten)
In Phase-III-Studien geht es um die Bestätigung der Sicherheit und Wirksamkeit eines Prüfmedikaments. Es nimmt grundsätzlich eine große Anzahl von Patienten teil, um die Vorteile und die Sicherheit hinreichend zu bestätigen. Diese Studien können, wie in früheren Phasen auch, aus einem oder mehreren Studienarmen bestehen, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit des neuen Prüfpräparats anderen etablierten Behandlungen gegenübergestellt werden oder die Verabreichung des Prüfpräparats in Kombination mit anderen Arzneimitteln untersucht wird. Aufgrund der Informationen aus Phase-III-Studien wird festgelegt, wie das Medikament künftigen Patienten am besten verordnet werden kann.
Phase IV (nach der Zulassung des Arzneimittels; Rückmeldung von großen Anzahlen von Patienten, die das Arzneimittel einnehmen oder eingenommen haben)
Phase-IV-Studien erfolgen, nachdem das Arzneimittel von den Behörden die Marktzulassung erhalten hat. Sie dienen dazu, umfassendere Informationen über die Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Arzneimittels bei einer großen Anzahl von Patienten sowie bei Untergruppen von Patienten zu erheben und das Medikament mit bereits verfügbaren Behandlungen zu vergleichen und/oder zu kombinieren. Diese Studien sind darauf ausgelegt, die langfristigen Auswirkungen der Behandlung mit dem Arzneimittel zu bewerten. Auf diese Weise können seltener auftretende unerwünschte Ereignisse erfasst werden.
Alle klinischen Studien werden unter der Einhaltung der folgenden Mindestprinzipien durchgeführt:
Deklaration von Helsinki: Deklaration des Weltärztebundes zu Ethischen Grundsätzen für die medizinische Forschung am Menschen bezeichnet. Sie wurde von der 18. Generalversammlung des Weltärztebundes in Helsinki im Juni 1964 verabschiedet. In der Zwischenzeit mehrfach revidiert und ergänzt; letzte Revision vom Oktober 2013 durch die 64. Generalversammlung in Fortaleza, Brasilien
Link: http://www.bundesaerztekammer.de/fileadmin/user_upload/downloads/pdf-Ordner/International/Deklaration-von-Helsiniki_2013_DE.pdf
Ein besonders wichtiger Punkt ist hierbei die Einwilligung des Studienteilnehmers nach erfolgter Aufklärung (Informed Consent). Der Prozess der Aufklärung sollte der Übermittlung von Informationen und der gemeinsamen Entscheidungsfindung dienen, Ärzte und Teilnehmer der klinischen Studie sollten offen über die geplante Forschung sprechen und sich über ihre jeweiligen Ziele und Werte austauschen. Auf diese Weise kann der Prozess sowohl die persönlichen Werte und das Wohlergehen der Studienteilnehmer als auch die Verantwortung der Ärzte berücksichtigen, Risiken und Vorteile der Forschung zu verdeutlichen.
Leitlinien für Gute Klinische Praxis (GCP-Guidelines) der Internationalen Konferenz für die Harmonisierung der Beurteilungskriterien von Human-Arzneimitteln (ICH) von Januar 1997: Die GCP-Leitlinien führen aus, wie klinische Studien durchgeführt werden sollen, und definieren die Rollen und Verantwortungsbereiche von Sponsoren, Prüfern und Überwachungsinstanzen bei klinischen Studien. Auch der Schutz der Menschenrechte der Studienteilnehmer und die Zusicherung der Sicherheit und Wirksamkeit der neu entwickelten Arzneimittel sind darin verankert.
Die Studienteilnehmer haben das Recht darauf, dass eine klinische Studie allen rechtlichen und ethischen Standards entspricht. Darüber hinaus haben sie das Recht
- auf einen eindeutigen, transparenten Prozess der Aufklärung und die Möglichkeit, Fragen zu stellen und sich Zeit für die Entscheidung zu nehmen, bevor sie ihre Einwilligung zur Teilnahme an einer Studie geben
- ihre Teilnahme an der Studie jederzeit zu beenden ohne negative Folgen fürchten zu müssen.
Studienprotokoll
Der Prüfplan (synonym wird der Begriff Studienprotokoll verwendet) ist die Basis jeder klinischen Studie. Darin sind dokumentiert
- Fragestellung(en)
Was soll in der Studie genau untersucht werden?
- Ziel der Studie
Was ist das Ziel der Behandlung mit dem zu testenden Prüfpräparat? Das Ziel kann z.B. eine Verbesserung eines Blutwertes oder die Verbesserung der Gedächtnisleistung des Patienten sein
- Studiendesign, Fallzahl
Wie genau, d.h. nach welchem Schema) soll die Studie durchgeführt werden (s.o. Arten klinischer Studien) und Wie viele Probanden oder Patienten müssen an der Studie teilnehmen, damit das Ziel der Studie erreicht werden kann?
- Ein- und Ausschlusskriterien
Welche Probanden oder Patienten dürfen an der Studie teilnehmen und welche nicht. Hier werden zum Beispiel Kriterien wie Art der Erkrankung (Diagnose), Alter, Geschlecht oder die Behandlung mit bestimmten Medikamenten aufgeführt.
- Methodik
Wie genau sollen die Untersuchungen in der Studie durchgeführt werden, damit man am Ende der Studie eine Antwort auf die ursprüngliche Frage erhält
- Auswertungsstrategie.
Sollen alle Daten der Studie erst am Ende ausgewertet werden oder sollen auch zwischendurch Analysen stattfinden?
Der Prüfplan soll sicherstellen, dass alle an der Studie Beteiligten die klinische Studie
- einheitlich
- systematisch
- für andere reproduzierbar
durchführen und die Durchführung überprüft werden kann.
Veröffentlichungspflicht der Studienergebnisse
In Deutschland wird die Veröffentlichungspflicht durch das Arzneimittelgesetz geregelt: Der 2011 eingeführte Paragraf 42b AMG schreibt die Veröffentlichung der Studienberichte zwingend vor – unabhängig von den Ergebnissen. Alle Übergangsfristen dazu sind abgelaufen, Stand 2014 fallen alle Arzneimittel, die sich im Zulassungsprozess befinden, unter diese Regelung.
Klinische Studien müssen seit einigen Jahren in speziellen Registern (z.B. ClinicalTrials.gov) eingetragen werden. Folgende inhaltliche Punkte müssen dabei u.a. berücksichtigt werden: Welches Medikament/welcher Wirkstoff wird getestet, wer ist der Sponsor der Studie, welches Studiendesign wurde gewählt, Orte der Studiendurchführung, Kennzahlen.
Nach Abschluss (oder auch dem Abbruch) der Studie ist die Veröffentlichung der Daten in Fachkreisen vorgesehen (z.B. auch Kongressen) oder online sieht die inhaltliche Abhandlung folgender Punkte vor: Welches Medikament/welcher Wirkstoff wurde getestet, wer war der Sponsor, welches Studiendesign wurde gewählt, Kennzahlen, Wirksamkeit und Verträglichkeit in allen Studienarmen.
Für die Zukunft (bis spätestens 2019) ist auch die (online-) Veröffentlichung der Ergebnisse in Laien-gerechter Sprache vorgesehen.
Die Veröffentlichung in Fachzeitschriften ist anzustreben, aber nicht vorgeschrieben.
Auf diese Weise soll sichergestellt werden, dass auch negative Studienergebnisse öffentlich zugänglich werden, um unnötige Wiederholungen von (fehlgeschlagenen) Versuchsansätzen zu vermeiden.
Studien nach Berufsordnung
Studien, die weder unter das AMG noch unter das MPG fallen, sondern für die der durchführende Arzt die Verantwortung für Durchführung und Abschluss trägt, erfolgen nach der Berufsordnung für Ärzte:
2. § 15 Abs. 3 MBO-Ä „Ärztinnen und Ärzte beachten bei der Forschung am Menschen nach § 15 Abs. 1 die in der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes in der Fassung der 64. Generalversammlung 2013 in Fortaleza niedergelegten ethischen Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen."
In den meisten Fällen handelt es sich dabei um Befragungsstudien, also solche Untersuchungen, wo ein Patient klinisch (körperlich) untersucht wird und ihm Fragebögen vorgelegt werden, aber keine Intervention (also keine Behandlung mit Medikamenten) an den Patienten durchgeführt wird.
Trotzdem müssen auch für Studien nach Berufsordnung die Grundsätze (Erstellung eines Studienprotokolls, Votierung des Protokolls durch eine Ethikkommission, Informed Consent der Teilnehmer, Durchführung nach ICH-GCP, Veröffentlichung der Ergebnisse) eingehalten werden.