​BSEP

• BSEP ist eine Gallensalzexportpumpe, die eine wichtige Rolle bei der Eliminierung von Gallensalzen aus den Leberzellen in die Galle übernimmt.
• Genvariationen im Gen BSEP (alias ABCB11) prädispositionieren für die Entwicklungen von Erkrankungen wie einer progressiven familiären Cholestase (PFIC Subtyp 2), einer benignen rekurrierenden Cholestase (BRIC Subtyp 2), einer intrahepatischen Cholestase in der Schwangerschaft (ICP) oder einem medikamentös-toxischen Leberschaden (DILI).

HFE

• Die hereditäre Hämochromatose Typ 1 wird autosomal rezessiv über Varianten im Gen HFE1 vererbt.
• Bei dieser Erkrankung kommt es durch eine übermäßige Aufnahme von Eisen in der Darmschleimhaut zu einer Eisenüberladung des Organismus (z.B. in Leber, Bauchspeicheldrüse, Herz, Gelenken, etc.).
• (Spät-) Folgen können z.B. eine Leberzirrhose, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen oder Arthritis sein.
• Eine Früherkennung der Hämochromatose ist für ein rechtzeitiges Einleiten einer Therapie von großer Bedeutung.

LCT

• Das Gen LCT kodiert das Enzym Laktase, welches Laktose (Milchzucker) in der Nahrung spaltet.
• Bei der Mehrheit der Weltbevölkerung kommt es im Verlauf des Lebens zu einer stark verminderten Aktivität des Enzyms Laktase, was zu einer Laktose-Intoleranz führen kann
• Bei einer Laktose-Intoleranz kommt es beim Verzehr von Milchprodukten oder Nahrungsmitteln, die Milchzucker enthalten zu abdominellen Beschwerden, wie Bauchschmerzen, Blähungen oder Durchfall.
• Bei etwa 10-30% der europäischen Bevölkerung liegt im Gen LCT eine Variante vor, die ebenfalls zu einer reduzierten Laktaseaktivität führt.
• Mit einer genetischen Testung auf diese Variante kann die Laktose-Intoleranz bestätigt werden.

NOD2

• Das Gen NOD2 kodiert für ein Protein, welches als Rezeptor zur Erkennung von Fremdstoffen im angeborenen Immunsystem dient.
• Dieser Rezeptor erkennt insbesondere das bakterielle Muramyl-Dipeptid (z.B. bei Gram-negativen Bakterien) und initiiert dann die körpereigene Immunantwort.
• Bei Varianten im Gen NOD2 kommt es zu einem veränderten Genprodukt, bei dem die Aktivierung des Immunsystems bzw. Erkennung von eindringenden Bakterien gestört ist.
• In Folge der verminderten Immunantwort kommt es zu einer chronischen Entzündung des Darms, die durch Durchfällen und/oder Bauchschmerzen gekennzeichnet ist.
• Zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED), die durch Varianten im Gen NOD2 ausgelöst werden können gehören z.B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.

ATP7B

• Das Protein ATP7B (Wilson-Protein) ist eine ATPase, die Kupfer aus den Zellen transportiert.
• Beim Morbus Wilson handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der es zu einer verminderten Kupferausscheidung über die Galle kommt.
• Dies hat eine vermehrte Ansammlung von Kupfer in der Leber zur Folge, welche zu einer Hepatitis, Leberverfettung und schließlich zur Leberzirrhose führen kann.
• Mitverantwortlich für den gestörten Stoffwechsel sind Genvarianten im Gen ATP7B.
• Hierbei ist ein Aminosäurenaustausch von Histidin zu Glutamin (p.His1069Gln) mit einer Frequenz von 0,2 % in Europa die häufigste Veränderung.

TM6SF2, PNPLA3, HSD17B13, MBOAT7 & HNRNPUL1

• Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) ist eine Erkrankung der Leber, bei der sich Fett in der Regel reversibel in den Hepatozyten (Leberzellen) einlagert.
• NAFLD ist der Oberbegriff für die Steatosis hepatis (Fettleber), die nicht-alkoholische Steatohepatitis (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) und deren Folgeerkankungen, wie z.B. NASH-Leberfibrose, NASH-Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom.
• Zu den Risikofaktoren für das Entwickeln einer NASH zählen Varianten in den Genen TM6SF2 und PNPLA3.
• Das Genprodukt von PNPLA3 (alias Adiponutrin) ist eine Triacylglycerol-Lipase, die die Hydrolyse (Spaltung) von Triacylglycerol (chemische Verbindungen in Fetten und Ölen) in den Fettzellen steuert.
• Eine gestörte Aktivität von TM6SF2 führt zu einer verminderten Ausschüttung von VLDL. Dieses dient als Bestandteil des Blutplasmas dem Transport von Triglyceriden oder Cholesterin von der Leber zu den Geweben. Hierbei wird es durch die Abgabe der Triglyceride von VLDL zu LDL umwandelt. Durch die gestörte Aktivität von TM6SF2 kommt es somit zu einer erhöhten Ansammlung von Triglyceriden.
• Varianten im Gen HSD17B13 hingegen haben einen positiven Einfluss auf die Fettlebererkrankung, da sie das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung zur Steatohepatitis oder Zirrhose senken.
• Ebenfalls konnte eine Genvariante im Gen MBOAT7 mit dem erhöhten Risiko für eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung sowie dem Fortschreiten zu einer Fibrose assoziiert werden.
• Eine Genvariante im Gen HNRNPUL1 ist hingegen einem erhöhten genetischen Risiko für eine alkoholische Leberzirrhose asoziiert.

UGT1A1

• Morbus (Gilbert-) Meulengracht ist eine genetische-bedingte Transport- oder Stoffwechselstörung, die durch eine signifikante Erhöhung des indirekten Bilirubins im Blut gekennzeichnet ist.
• Die UDP-Glucuronosyltransferase, die durch das Gen UGT1A1 kodiert wird wandelt wasserunlösliches (indirektes) Bilirubin, ein Zwischenprodukt beim Abbau des roten Blutfarbstoffes Hämoglobin, zu wasserlöslichem (konjugiertem/direktem) Bilirubin um.
• Bei Varianten im Gen UGT1A1 ist die Aktivität des Enzyms vermindert, was einen erhöhten Bilirubinserumspiegel zur Folge hat.
• Bei Morbus Meulengracht besteht keine Therapieindikation, jedoch sollten Medikamte wie Irinotecan oder Paracetamol vermieden werden (siehe Pharmakogenetik).

SERPINA1

• Der α-1-Antitrypsin-Mangel (AA) ist eine autosomal-co-dominate genetische Stoffwechselstörung, bei der es zu einer verminderten oder fehlerhaften Sekretion von AAT kommt. Dies führt zu einer ungehinderten Proteolyse von Lungen- bzw. Lebergewebe durch Proteasen.
• Ein AAT-Mangel kann zu einer chronisch-aktivierten Hepatitis, einer Leberzirrhose, einem cholestatischen Ikteraus, einer Hepatomegalie, zu Lungenemphysemen oder zu einer chronisch opstruktiven Lungenerkrankung führen
• Durch Varianten im Gen SERPINA1 kommt es zu einem Mangel bzw. Ausfall des Serin-Protease-Inhibiors Serpin A1, der im Normalfall die Proteolyse der Gewebe verhindert.