Entwicklung von anti-retroviralen Impfstrategien

Forschungsschwerpunkte

• prophylaktische und therapeutische Impfungen im Retrovirus-Mausmodell
• Verbesserung von Adenovirus-, Cytomegalovirus- und DNA-basierten Impfvektoren
• Genetische Adjuvanzien
• Einfluss der Prä-Immunität gegen Impfvektoren
   

Projekt

Die Entwicklung eines effektiven Impfstoffs gegen HIV hat sich als außerordentlich schwierig erwiesen. Traditionelle Impfstoffansätze, wie die Verwendung eines Proteinimpfstoffs oder von inaktiviertem oder attenuiertem Virus, haben sich als nicht wirksam herausgestellt bzw. bergen ein zu großes Gefahrenpotential. Für die Entwicklung eines sicheren und effektiven Impfstoffs gegen HIV müssen daher innovative Strategien verfolgt werden, wie die Verwendung von Virus- oder DNA-basierten Impfvektoren, die Verbesserung solcher Vektor-basierter Impfstoffe durch die Koadministration genetischer Adjuvanzien, und die Kombination verschiedener Impfvektoren in optimierten Impfschemata.

Wir arbeiten an der Entwicklung verschiedener Virus- und DNA-basierter Impfvektoren, die im Friend-Retrovirus-Modell getestet werden. In diesem Mausmodell besteht die Möglichkeit, sowohl die induzierten Immunantworten zu analysieren als auch den vermittelten Schutz in stringenten Belastungsinfektionen zu testen. Hier können verschiedene Impfvektoren und Impfstrategien nebeneinander verglichen werden. Ferner wollen wir durch die Kombination verschiedener Vektoren in optimaler Abstimmung einen prophylaktischen Vektor-basierten Impfstoff entwickeln, der vollständigen Schutz vor einer nachfolgenden Infektion vermittelt. Dies ist bislang nur mit attenuiertem Virus möglich.

Neben der Entwicklung eines prophylaktischen Impfstoffs verwenden wir unsere Vektor-basierten Impfstoffe auch für die Etablierung einer therapeutischen Impfung von chronisch Friend-Retrovirus-infizierten Mäusen. Hier muss die durch die chronische Infektion etablierte Immunsuppression durch den Impfstoff durchbrochen werden, um eine Senkung der chronischen Viruslast durch das Immunsystem zu ermöglichen.
Ein wichtiges Problem bei der Verwendung von Virus-basierten Impfvektoren ist die Prä-Immunität gegen den Impfvektor. Gegen das häufig als Impfvektor verwendete Adenovirus Typ 5 besteht in großen Bevölkerungsgruppen hohe Immunität, und diese prä-existierende Immunität gegen den Vektor selbst ist in klinischen Studien als äußerst problematisch erkannt worden. Wir untersuchen im Mausmodell die Rolle der anti-Vektor-Immunität und erforschen Strategien um diese Prä-Immunität zu umgehen
 

Arbeitsgruppe

Leiterin

Ausgewählte Publikationen

Bongard N, Le-Trilling VTK, Malyshkin A, Rückborn M, Wohlgemuth K, Wensing I, Windmann S, Dittmer U, Trilling M, Bayer W. Immunization with a murine cytomegalovirus based vector encoding retrovirus envelope confers strong protection from Friend retrovirus challenge infection. Plos Pathogens; 5(9):e1008043. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008043

Hrycak CP, Windmann S, Bayer W. Comparative evaluation of the vaccine efficacies of three adenovirus-based vector types in the Friend retrovirus infection model. J Virol 2019; 93:e01155-19. https://doi.org/10.1128/JVI.01155-19.

Yang S, Wang L, Pan W, Bayer W, Thoens C, Heim K, Dittmer U, Timm J, Wang Q, Yu Q, Luo J, Liu Y, Hofmann M, Thimme R, Zhang X, Chen H, Wang H, Feng X, Yang X, Lu Y, Lu M, Yang D, Liu J. MMP2/MMP9-mediated CD100 shedding is crucial for inducing intrahepatic anti- HBV CD8 T cell responses and HBV clearance. Journal of Hepatology. 2019; doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.05.013

Windmann S, Otto L, Hrycak CP, Malyshkina A, Bongard N, David P, Gunzer M, Dittmer U, Bayer W. Infection of B cell follicle-resident cells by Friend retrovirus occurs during acute infection and is maintained during viral persistence. MBio. 2019 Feb 19;10(1). pii: e00004-19. doi: 10.1128/mBio.00004-19

Bánki Z, Werner R, Riepler L, Rössler A, Müllauer B, Hegen V, Bayer W, Verbeek JS, Dittmer U, Stoiber H.
Fcγ Receptor Type I (CD64)-Mediated Impairment of the Capacity of Dendritic Cells to Activate Specific CD8 T Cells by IgG-opsonized Friend Virus. Viruses. 2019 Feb 8;11(2). pii: E145. doi: 10.3390/v11020145.

Moore TC, Messer RJ, Gonzaga LM, Mather JM, Carmody AB, Bayer W, Littwitz-Salomon E, Dittmer U, Hasenkrug KJ.
Effects of Friend Virus Infection and Regulatory T Cells on the Antigen Presentation Function of B Cells. MBio. 2019 Jan 22;10(1). pii: e02578-18. doi: 10.1128/mBio.02578-18.

Knuschke T, Rotan O, Bayer W, Kollenda S, Dickow J, Sutter K, Hansen W, Dittmer U, Lang KS, Epple M, Buer J, Westendorf AM
Induction of type I interferons by therapeutic nanoparticle-based vaccination is indispensable to reinforce cytotoxic CD8+ T cell responses during chronic retroviral infection. Frontiers in Immunology 2018 April 23. doi: 10.3389/fimmu.2018.00614

Lapuente D, Storcksdieck Genannt Bonsmann M, Maaske A, Stab V, Heinecke V, Watzstedt K, Heß R, Westendorf AM, Bayer W, Ehrhardt C, Tenbusch M. IL-1β as mucosal vaccine adjuvant: the specific induction of tissue-resident memory T cells improves the heterosubtypic immunity against influenza A viruses. Mucosal Immunol. 2018 Mar 15. doi: 10.1038/s41385-018-0017-4.

Schöne D, Hrycak CP, Windmann S, Lapuente D, Dittmer U, Tenbusch M, Bayer W.​ Immunodominance of adenovirus-derived CD8+ T cell epitopes interferes with the induction of transgene-specific immunity in adenovirus-based immunization. J Virol. 2017 Aug 2. pii: JVI.01184-17. doi: 10.1128/JVI.01184-17. [Epub ahead of print]

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Lietz R*, Bayer W*, Ontikatze T, Johrden L, Tenbusch M, Bonsmann MS, Uberla K, Dittmer U, Wildner O. Codelivery of the chemokine CCL3 by an adenovirus-based vaccine improves protection from retrovirus infection. Journal of Virology. 2012 Feb;86(3):1706-16. Epub 2011 Nov 16

Bayer W*, Lietz R*, Ontikatze T, Johrden L, Tenbusch M, Nabi G, Schimmer S, Berry CM, Überla K, Dittmer U*, Wildner O*. Improved vaccine protection against retrovirus infection after co-administration of adenoviral vectors encoding viral antigens and type I interferon subtypes. Retrovirology. 2011 Sep 26;8:75.

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Reviews

Nair S, Bayer W, Ploquin MJ, Kassiotis G, Hasenkrug KJ, Dittmer U. Distinct roles of CD4+ Tcell subpopulations in retroviral immunity: lessons from the Friend virus mouse model. Retrovirology. 2011 Sep 26;8:76.