Virale Immunevasionsmechanismen

Forschungsschwerpunkte

• Cytomegalovirale Immunevasion
• Interferone und pro-inflammatorische Cytokine
• Jak-STAT Signalwege
• Virolyse
• Latenz-assoziierte Genprodukte
• Virale Mutationsraten

Projekt

Cytomegaloviren sind prototypische Vertreter der β-Subgruppe der Herpesviren, deren wichtigste Mitglieder das humane Cytomegalovirus (CMV; HCMV; HHV-5) und das murine Cytomegalovirus (MCMV, Murid herpesvirus 1) sind. Wie alle Herpesviren, etablieren auch Cytomegaloviren nach der Primärinfektion eine lebenslange Latenz, die nach stressreichen Phasen oder durch Beeinträchtigungen des Immunsystems zu einer Reaktivierung der Viren führen kann. Dies löst wiederkehrende Infektionen aus und ermöglicht eine Übertragung auf neue Wirte. Die Mehrheit der humanen Population ist latent mit HCMV infiziert. Symptome löst die HCMV-Infektion jedoch meist nur bei Individuen aus, deren Immunsystem unterentwickelt oder beeinträchtigt ist.
Üblicherweise kommt es nach Virusinfektionen zu einer Immunreaktion, die im Erfolgsfall zu der Elimination des Virus und einer anschließenden Immunität gegenüber dem gleichen Virus führt. Bei Herpesviren ist dies jedoch nicht der Fall. Herpesviren besitzen die Fähigkeit, sich dem Immunsystem des Wirts zu entziehen und eine sterile Immunität abzuwenden. Sie haben im Laufe der Evolution unzählige molekulare Maßnahmen entwickelt, um die meisten (alle?) relevanten Immunfunktionen des Wirts zu umgehen. Wir untersuchen diese viralen Immunevasionsmechanismen mit dem Ziel, spezifische pharmakologische Wirkstoffe zu finden, die die Funktion dieser viralen Proteine blockieren, dem Immunsystem so seine Aktivität gegenüber Herpesviren zurückgeben und dem Patienten helfen, sich selbst zu helfen. Da die Genome von Herpesviren gezielt genetisch modifiziert werden können, stellen Virusmutanten, denen Immunevasionsgene fehlen, darüber hinaus interessante Kandidaten für potentielle Lebendimpfstoffe und Vakzinvektoren dar. Außerdem sind herpesvirale Proteine sehr präzise molekulare Werkzeuge für die Grundlagenforschung, mit denen zelluläre Prozesse gezielt moduliert und blockiert werden können, um grundsätzliche Erkenntnisse über die Zelle bzw. das Immunsystem zu gewinnen.

Arbeitsgruppe

Leiter

Dr. rer. nat. Vu Thuy Khanh Le-Trilling
Tel.: +49 (0)201 723 83830
E-Mail: khanh.le@uk-essen.de
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​
​Benjamin Katschinski, B. Sc., BTA
​​Tel.: +49 (0)201 723 3057
E-Mail: benjamin.katschinski@uk-essen.de
 

Robin Klingen
Tel.: +49 (0)201 723 3094

​Lara Schöler
Tel.: +49 (0)201 723 3094
E-Mail: LaraMaria.Schoeler@uk-essen.de

Corinna Siegmund, M. Sc.
Tel.: +49 (0)201 723 3022
E-Mail: Corinna.Siegmund@uk-essen.de

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Kerstin Wohlgemuth, BTA
Tel.: +49 (0)201 723 3067
E-Mail: kerstin.wohlgemuth@uk-essen.de

Alumni

M. Sc. Alan Herman
M. Sc. Yulia Alejandra Flores Martinez
Dr. rer. nat. Sebastian Howe
Dr. rer. nat. Christine Landsberg
Dr. med. Jassin Rashidi Alavijeh
Dr. rer. nat. Tanja Becker
Dr. rer. nat. Andreja Jagnjić
Dr. rer. nat. Meike Rückborn
Dr. rer. nat. Mareike Eilbrecht

Ausgewählte Publikationen

Le-Trilling VTK, Wohlgemuth K, Ruckborn MU, Jagnjic A, Maassen F, Timmer L, Katschinski B, Trilling M. (2018) STAT2-Dependent Immune Responses Ensure Host Survival despite the Presence of a Potent Viral Antagonist. Journal of virology (92), pii: e00296-00218.

Landsberg CD, Megger DA, Hotter D, Ruckborn MU, Eilbrecht M, Rashidi-Alavijeh J, Howe S, Heinrichs S, Sauter D, Sitek B, Le-Trilling VTK, Trilling M. (2018) A Mass Spectrometry-Based Profiling of Interactomes of Viral DDB1- and Cullin Ubiquitin Ligase-Binding Proteins Reveals NF-kappaB Inhibitory Activity of the HIV-2-Encoded Vpx. Frontiers in immunology (9), 2978.

Megger DA, Philipp J, Le-Trilling VTK, Sitek B, Trilling M. (2017) Deciphering of the Human Interferon-Regulated Proteome by Mass Spectrometry-Based Quantitative Analysis Reveals Extent and Dynamics of Protein Induction and Repression. Frontiers in immunology (8), 1139.

Le-Trilling VT, Trilling M. (2017) Mouse newborn cells allow highly productive mouse cytomegalovirus replication, constituting a novel convenient primary cell culture system. PloS one (12), e0174695.

Le-Trilling VT, Megger DA, Katschinski B, Landsberg CD, Rückborn MU, Tao S, Krawczyk A, Bayer W, Drexler I, Tenbusch M, Sitek B, Trilling M (2016) Broad and potent antiviral activity of the NAE inhibitor MLN4924. Scientific Reports srep19977.

Seidel E, Le VT, Bar-On Y, Tsukerman P, Enk J, Yamin R, Stein N, Schmiedel D, Oiknine Djian E, Weisblum Y, Tirosh B, Stastny P, Wolf DG, Hengel H, Mandelboim O. (2015)
Dynamic Co-evolution of Host and Pathogen: HCMV Downregulates the Prevalent Allele MICA∗008 to Escape Elimination by NK Cells.
Cell Reports S2211-1247(15)00054-6

Tirosh O, Cohen Y, Shitrit A, Shani O, Le-Trilling VT, Trilling M, Friedlander G, Tanenbaum M, Stern-Ginossar N. (2015) The Transcription and Translation Landscapes during Human Cytomegalovirus Infection Reveal Novel Host-Pathogen Interactions.
PLoS Pathogens. e1005288

Rattay S, Trilling M, Megger DA, Sitek B, Meyer HE, Hengel H, Le-Trilling VT. (2015) The Canonical Immediate Early 3 Gene Product pIE611 of Mouse Cytomegalovirus Is Dispensable for Viral Replication but Mediates Transcriptional and Posttranscriptional Regulation of Viral Gene Products. Journal of Virology 89(16):8590-8

Le-Trilling VT, Trilling M. (2015) Attack, parry and riposte: molecular fencing between the innate immune system and human herpesviruses. Tissue Antigens 86(1):1-13
Trilling M, Le VT, Rashidi-Alavijeh J, Katschinski B, Scheller J, Rose-John S, Androsiac GE, Jonjic S, Poli V, Pfeffer K, Hengel H. (2014) "Activated" STAT proteins: a paradoxical consequence of inhibited JAK-STAT signaling in cytomegalovirus-infected cells. Journal of Immunology 192(1):447-58.

Trilling M*, Bellora N*, Rutkowski AJ, de Graaf M, Dickinson P, Robertson K, Prazeres da Costa O, Ghazal P, Friedel CC, Albà MM, Dölken L. (*contributed equally) (2013) Deciphering the modulation of gene expression by type I and II interferons combining 4sU-tagging, translational arrest and in silico promoter analysis. Nucleic Acids Research 41(17):8107-25.

Le VT, Trilling M, Hengel H. (2011) The cytomegaloviral protein pUL138 acts as potentiator of tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 surface density to enhance ULb'-encoded modulation of TNF-α signaling. Journal of Virology 85(24):13260-70.

Trilling M, Le VT, Fiedler M, Zimmermann A, Bleifuss E, Hengel H. (2011) Identification of DNA-damage DNA-binding protein 1 as a conditional essential factor for cytomegalovirus replication in interferon-γ-stimulated cells. PLoS Pathogens 7(6):e1002069.

Reinhard H, Le VT, Ohlin M, Hengel H*, Trilling M* (*contributed equally). (2011) Exploitation of herpesviral transactivation allows quantitative reporter gene-based assessment of virus entry and neutralization. PLoS One 6(1):e14532.

Trilling M, Le VT, Zimmermann A, Ludwig H, Pfeffer K, Sutter G, Smith GL, Hengel H. (2009) Gamma interferon-induced interferon regulatory factor 1-dependent antiviral response inhibits vaccinia virus replication in mouse but not human fibroblasts. Journal of Virology 83(8):3684-95.

Le VTK*, Trilling M*, Wilborn M, Hengel H, Zimmermann A (*contributed equally). (2008) Human cytomegalovirus interferes with signal transducer and activator of transcription (STAT) 2 protein stability and tyrosine phosphorylation. Journal of General Virology 89(10):2416-2426.

Le VTK, Trilling M, Zimmermann A, Hengel H. (2008) Mouse cytomegalovirus inhibits IFN-ß gene expression and controls activation pathways of the IFN-ß enhanceosome. Journal of General Virology 89(5): 1131-1141.

Zimmermann A, Trilling M, Wagner M, Wilborn M, Bubic I, Jonjic S, Koszinowski U, Hengel H. (2005) A cytomegaloviral protein reveals a dual role for STAT2 in IFN-g signalling and antiviral responses. Journal of Experimental Medicine 201(10):1543-1553.