Immunologie und Infektiologie
Untersuchung der T-Zell Dynamik in retroviralen Infektionen
Weltweit leben ungefähr 38 Millionen Menschen mit HIV, dem Retrovirus das AIDS verursacht. Trotz umfangreicher Therapie können Menschen nicht dauerhaft von der Virusinfektion geheilt werden und sind daher lebenslang auf die Einnahme von Medikamenten angewiesen. Das Immunsystem kommt nicht alleine gegen das Virus an. Dazu trägt unter anderem eine Ermüdung der Antwort von Zytotoxischen T-Zellen (ZTLs) bei. Dies ist ein Phänomen, welches bei vielen langfristigen Virus-Infektionen beobachtet werden kann. In unseren Untersuchungen können wir zeigen, dass diese Ermüdung sich auch auf die Bewegung von ZTLs in Geweben auswirkt.
Beobachtung der Bewegung Zytotoxischer T-Zellen in lebenden Mäusen
In unserem Model untersuchen wir daher Auswirkungen der Ermüdung von ZTLs, die sich in der Bewegung der ZTLs widerspiegeln. Um dies im Kontext einer Retrovirusinfektion durchzuführen werden Mäuse mit dem Friend-Virus (einem Retrovirus, das sich nur in Mäuse vermehren kann) infiziert, das dauerhaft in den Mäusen bleibt, dabei jedoch in den Tieren kaum Symptome hervorruft. So vermindern wir unnötiges Leiden der Mäuse. In unterschiedlichen Phasen der Immunantwort werden dann Veränderungen in der Bewegung und dynamischen anti-viralen Antwort von ZTLs beobachtet. Die Bewegung der ZTLs wird durch die sogenannte intravitale Mikroskopie im Knochenmark der Mäuse in Videos aufgenommen. Dafür werden die Mäuse unter tiefer Narkose am Knochenmark operiert und anschließende untersucht. Das Knochenmark wird in dieser Virusinfektion gewählt, da dort in den untersuchten Zeitfenstern das Infektionsgeschehen hauptsächlich stattfindet.
Auswertung der ZTL- Bewegung werden unter anderem in folgenden Aspekten durchgeführt
- Geschwindigkeit der ZTL-Bewegung
- Gerichtetheit der ZTL-Bewegung
- Kontakte zu Zellen, die eine Virus-Infektion simulieren (Ziel-Zellen)
- Kontakt zu Zellen, die keine Virus-Infektion simulieren (Kontroll-Zellen)
- Auswertung der Eliminierung der der Ziel-Zellen im Vergleich zu den Kontroll-Zellen
Die beobachteten Veränderungen versuchen wir durch gezielte Eingriffe in die Immunfunktion der Tiere so zu modulieren, dass eine verbesserte ZTL-Bewegung erreicht wird, die dann zu einer verbesserten Virus-Eliminierung führen sollte. Wenn wir erfolgreich sind, würde dies einen völlig neuartigen Ansatz der Therapie chronischer Virusinfekte darstellen, der eines Tages auch bei Menschen angewendet werden könnte. Dann könnte man hoffentlich auch eine HIV-Infektion dauerhaft heilen.
Regulatory T cells suppress the motility of cytotoxic T cells in Friend retrovirus-infected mice.
Mittermüller D, Otto L, Long Z, Kraus A, Beer A, Hasenberg A, Zelinskyy G, Westmeier J, Hasenkrug KJ, Dittmer U, Gunzer M. JCI Insight. 2023 Jul 10;8(13):e167482. doi: 10.1172/jci.insight.167482. PMID: 37427590
Mittermüller D, Otto L, Kilian AL, Schnormeier AK, Littwitz-Salomon E, Hasenberg A, Dittmer U, Gunzer M. Front Immunol. 2024 Apr 29;15:1338218. doi: 10.3389/fimmu.2024.1338218. eCollection 2024. PMID: 38742109